Namun, tidak semua penderita penyakit cacar monyet mendapat gejala pertama berupa ruam, beberapa mungkin memiliki gejala awal yang berbeda.
Gejala akan dimulai dengan ruam merah pada kulit yang berkembang menjadi gelembung berisi cairan.
Saat meletus akan membentuk luka yang terasa nyeri. Ruam dapat terjadi di beberapa bagian tubuh, seperti telapak tangan, telapak kaki, wajah, mulut, tenggorokan, daerah selangkangan atau genital, dan dubur.